剿匪军成立之后，周士相又成立湘西剿匪指挥衙门，以军部官赵四海为剿匪经略官，以第二镇副将、蒙古人苏日勒为副经略。剿匪衙门统一指挥六镇剿匪军，偏沅巡抚郭廓宇负责剿匪军后勤供给、土人来附安置事。
根据周士相的意见，赵四海赶到驻地设于保靖南谓州的剿匪衙门后，及时总结各部先期剿匪经验，结合大帅所拟剿匪策略，把大庸、永顺、卢溪、凤凰、辰溪等16个州县划为中心区，龙山、桑植等八县划为边缘区，先集中力量进剿中心区土匪。
剿匪衙门同时广泛组织汉土民夫青壮8万余人，为部队带路、送信、送粮，配合搜山。在军事进剿的同时，展开政治攻势，向匪兵家属解释太平军政策，动员他们劝亲人下山交出武器自首，主动报告匪情。在此过程中，个别地区出现极端事例，拿匪兵家人要挟，若不来归，则杀家人，致使数百匪兵家人无辜被杀。
政治攻势最重要的一点是对来附土兵，即新汉人的团结和重用，其中曾于明朝有功的土兵得到了太平军的重视，为其提供钱粮、衣甲兵器进剿。
上到土官土司阶层分化，下到土人奴隶的分化，制定分区责任制，在太平军的军事和政治双重打击之下，很快，中心区进剿奏效。
10月至12月，太平军攻克永顺五连洞，生擒匪首土司麻海；在保靖野竹坪消灭清南谓都司罗国龙所率土匪三千余；围歼盘踞芷江东北角的土司彭大麻子匪部四千余；合歼沅陵凤鸣山一带2000多名土匪，擒获匪首龙岭。除这些大匪外，又歼小匪十数部，斩级数千。至十二月底，太平军共计斩杀土匪两万四千余人，解救汉人男丁六千余、妇人两万余。强制迁移土人三万七千余，杀土人四万余，主动来附土人七万有余。
剿匪衙门统计，自湘西靖寇以来，共焚毁土寨125处，房屋数以万间计。斩土官36人，绿营将领9人，潜逃清官25人。至十二月底，剿匪过程中，太平军阵亡3900余人，新汉兵5000余。另有千户以下将领18人阵亡，土官4人。
军帅府及各镇将领对于大帅调拨如此多的兵马用于剿灭土司武装颇是不解，若将六镇兵用于贵州或湖南、湖北其余地方，短时间内定能继续扩大战果，甚至有望夺取两湖地盘。
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